Consórcios procuram novos fármacos para doenças negligenciadas


Terça-feira, 5 de maio de 2015, às 08h23


Elton Alisson | Agência FAPESP – As indústrias farmacêuticas vêm aumentando a participação no desenvolvimento de novos fármacos ou de novas formulações já existentes para o tratamento de doenças negligenciadas, como malária, dengue e Chagas.

Uma das principais razões para isso, segundo especialistas na área, são consórcios capitaneados por organizações internacionais sem fins lucrativos, como a Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi) e a Medicines for Malaria Ventures (MMV).

 

Célula infectada por Plasmodium Vivax, protozoário causador da malária. Foto: Wikimedia Commons

Célula infectada por Plasmodium Vivax, protozoário causador da malária. Foto: Wikimedia Commons

 

As duas organizações financiam as etapas mais caras de desenvolvimento de novos fármacos – a descoberta de moléculas e testes pré-clínicos e de toxicidade –, realizadas em universidades e instituições de pesquisa em diferentes países, incluindo o Brasil.

Em contrapartida, as companhias farmacêuticas podem entrar nas fases de ensaios clínicos e produção em larga escala, diminuindo, dessa forma, o tempo necessário para o desenvolvimento de novos tratamentos para doenças típicas de países em desenvolvimento.

“O processo de pesquisa e desenvolvimento de um novo medicamento pode chegar a 15 anos”, disse Luiz Carlos Dias, professor do Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), em um painel sobre saúde durante a FAPESP Week Buenos Aires, realizada entre os dias 7 e 10 de abril na capital argentina pela FAPESP em parceria com o Consejo Nacional de Investigaciones Científicas (Conicet).

“Um dos objetivos de organizações internacionais, como a DNDi e a MMV, é diminuir esse prazo para o desenvolvimento de novos tratamentos para doenças negligenciadas para sete ou oito anos”, disse Dias, que também é coordenador do Laboratório de Química Orgânica Sintética da Unicamp.

O laboratório do pesquisador iniciou há, aproximadamente, dois anos parcerias com a DNDi e a MMV, que são baseadas em Genebra, na Suíça, e financiadas por instituições como a Fundação Bill & Melinda Gates, o Médicos Sem Fronteiras (MSF) e o Wellcome Trust, do Reino Unido.

Lançada em 2003, o objetivo da DNDi, por exemplo, é desenvolver, até 2022, entre 11 e 13 novos tratamentos para leishmaniose, malária, HIV pediátrico e doenças do sono e de Chagas, entre outras.

Por meio de parcerias com universidades, instituições de pesquisa e indústrias farmacêuticas, a organização já desenvolveu cinco novos tratamentos para malária, doença do sono e leishmaniose visceral, que já estão sendo utilizados em países da América Latina, África e Ásia.

E, em colaboração com o Laboratório Farmacêutico de Pernambuco (Lafepe), a Fundacion Mundo Sano e o Ministério da Saúde da Argentina, está desenvolvendo uma formulação pediátrica do principal medicamento usado hoje para o tratamento de doença de Chagas – o benzonidazol –, contou Dias.

“A doença de Chagas mata mais na América Latina do que qualquer outra doença parasitária, incluindo a malária, e a DNDi estima que menos de 1% das pessoas infectadas recebam tratamento hoje”, disse o pesquisador. “É preciso desenvolver novas alternativas de tratamento da doença”, apontou.

Novos compostos

Novos compostos

De acordo com o pesquisador, o benzonidazol foi desenvolvido há mais de 40 anos e é o único medicamento disponível hoje para tratar doença de Chagas.

Apesar de ser extremamente potente, o medicamento apresenta uma série de efeitos colaterais adversos que fazem com que os pacientes descontinuem o uso à medida que comecem a sentir os primeiros sintomas de melhora.

“Isso é ruim para o tratamento de qualquer doença parasitária, porque os parasitas começam a adquirir resistência”, afirmou Dias.

A fim de identificar um composto alternativo ao benzonidazol, a DNDi estabeleceu um consórcio de pesquisa inédito na América Latina, batizado de Lead Optimization Latin America (LOLA).

O consórcio é integrado, no Brasil, pelo laboratório de Dias na Unicamp e pelo Laboratório de Química Medicinal do Instituto de Física de São Carlos da Universidade de São Paulo (USP), em colaboração com os professores Adriano Andricopulo e Glaucius Oliva.

No exterior, participam do consórcio a University of Antwerp, da Bélgica; o Swiss Tropical and Public Health Institute, da Suíça; a University of Dundee, da Escócia; a London School of Hygiene & Tropical Medicine, da Inglaterra; e as empresas GlaxoSmithKline (GSK), do Reino Unido; AbbVie (antiga Abbott), e Pfizer, dos Estados Unidos; e Wuxi AppTec, da China.

“O objetivo do consórcio é procurar um composto com eficácia superior ao benzonidazol que seja, ao mesmo tempo, ativo contra algumas cepas resistentes a esse fármaco, não apresente problemas de toxicidade, teratogenicidade [cause anormalidades fetais] e genotoxicidade [toxicologia genética], possa ser utilizado por crianças e gestantes e seja estável quimicamente em zonas climáticas com temperatura entre 30 ºC e 35 ºC”, disse Dias. “Isso representa um enorme desafio”, avaliou.

Segundo Dias, seu laboratório participa no consórcio de pesquisa na etapa de síntese química de potenciais compostos identificados pela DNDi.

A organização internacional recebe bibliotecas de compostos de grandes indústrias farmacêuticas, testa em laboratórios de química medicinal em diferentes lugares do mundo e, ao identificar alguma molécula potencial para o tratamento de Chagas e de outras doenças negligenciadas, a envia para laboratórios como o do pesquisador.

Os pesquisadores da Unicamp são responsáveis por fazer sínteses químicas dos compostos recebidos a partir de substâncias simples e acessíveis comercialmente e preparar análogos estruturais por meio de modificações químicas das moléculas.

Para isso, contam com o apoio de químicos medicinais da DNDi, como o inglês Simon Campbell, que liderou o grupo de pesquisadores que descobriu o Viagra.

“O Campbell e outros pesquisadores da DNDi nos ajudam a fazer cada uma das modificações químicas das moléculas”, contou Dias.

As moléculas e os análogos estruturais preparados pelo grupo de pesquisadores da Unicamp são enviados para os Laboratórios de Química Medicinal do Instituto de Física de São Carlos da USP e de Microbiologia, Parasitologia e Higiene da University of Antwerp, além do Swiss Tropical and Public Health Institute, para estudos de parasitologia primária e secundária.

Os compostos também são enviados para a University of Dundee e para a empresa GSK para serem submetidos a testes biológicos que orientarão as modificações estruturais feitas pelo grupo da Unicamp.

Alguns compostos também são remetidos paras as indústrias farmacêuticas AbbVie e Pfizer para estudos de metabolismo, absorção e expressão.

Os compostos aprovados nessas séries de estudos são formulados pela empresa chinesa Wuxi AppTec e, após essa etapa, são usados em testes in vivo em camundongos, realizados na London School of Hygiene & Tropical Medicine e no Laboratório de Química Medicinal do Instituto de Física de São Carlos da USP.

“O objetivo é melhorar uma série de propriedades para fazer com que as moléculas selecionadas apresentem ações semelhantes às de um fármaco”, explicou Dias.

 

Moléculas promissoras

Moléculas promissoras

Os pesquisadores já identificaram, no âmbito do consórcio LOLA, moléculas que são extremamente potentes contra o parasita Trypanosoma cruzi, causador da doença de Chagas.

Um dos maiores desafios com que estão se deparando, entretanto, é aumentar a solubilidade delas.

“Temos moléculas que matam de forma muito eficiente o parasita, mas são poucos solúveis. E, quando conseguimos melhorar a solubilidade, diminui a atividade dessas moléculas”, apontou Dias.

Já no âmbito de um programa da MMV, chamado Brazil Heterocycles, os pesquisadores sintetizaram duas moléculas promissoras para o tratamento da malária, sendo uma delas ativa contra oito tipos de cepas resistentes aos parasitas causadores da doença.

O programa conta com colaborações com centros internacionais, entre eles o Imperial College London, a Monash University, da Austrália, a Glaxo Smith Kline, na Espanha, a Astra Zeneca e a Syngene, na Índia.

Segundo Dias, o objetivo do programa é desenvolver compostos mais potentes contra a malária que possam ser combinados com a artemisinina.

Apesar de ser o composto mais potente usado hoje no tratamento contra a malária, a artemisinina também apresenta problema de resistência do parasita, apontou Dias.

“A artemisinina não mata completamente o parasita. Por isso, é preciso combinar o uso desse fármaco com outro composto para inibir totalmente o parasita em todos os seus estágios de vida”, explicou.

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