Pesquisa translacional pode levar a novo fármaco contra imunossupressão após sepse


Quinta-feira, 18 de junho de 2015, às 12h35


Diego Freire | Agência FAPESP - Pesquisadores do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID, na sigla em inglês), um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs) financiados pela FAPESP, podem estar próximos de desenvolver o primeiro fármaco para tratamento de pacientes que desenvolvem imunossupressão após quadro de sepse.

As pesquisas em torno do novo alvo farmacológico foram apresentadas durante o First International Symposium on Inflammatory Diseases, realizado pelo CRID na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da Universidade de São Paulo (USP) de 9 a 11 de junho.

De acordo com Fernando Queiroz Cunha, professor da FMRP-USP e coordenador do CRID, o objetivo foi ampliar a pesquisa translacional na área de doenças inflamatórias.

 

First International Symposium on Inflammatory Diseases, realizado pelo CRID na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, reuniu pesquisadores. Foto: Diego Freire/FAPESP

First International Symposium on Inflammatory Diseases, realizado pelo CRID na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, reuniu pesquisadores. Foto: Diego Freire/FAPESP

 

“Como nós fazemos pesquisa translacional no CRID, encontramos na realização do simpósio uma oportunidade de reunir grandes cientistas brasileiros que trabalham com doença inflamatória, em pesquisa básica e na clínica, para travar discussões entre achados experimentais e perspectivas de desenvolvimento de novas terapias – ou, alternadamente, situações que ocorrem na clínica que podem ser respondidas na bancada para aprimorar os tratamentos”, disse à Agência FAPESP.

Por meio de estudos experimentais e clínicos em animais geneticamente modificados e do sequenciamento de RNA de amostras de pacientes ou de modelos experimentais, os pesquisadores do CRID buscam desenvolver novos medicamentos e propostas diagnósticas para doenças inflamatórias de origem infeciosa, autoimune ou metabólica.

Buscam um alvo farmacológico para o tratamento de pacientes que entram em estado de imunossupressão após sepsia, resposta inflamatória sistêmica gerada em decorrência de uma infecção, que afeta todo o sistema imunológico e leva a uma reação em cadeia que pode provocar uma inflamação descontrolada no organismo.

“Na tentativa de controlar a proliferação bacteriana que ocorre nesses casos, o sistema imune desses pacientes inicia a produção de uma série de moléculas, os mediadores anti-inflamatórios. A característica da fase aguda ou inicial é o desenvolvimento de uma resposta pró-inflamatória, mas em alguns pacientes essa resposta perdura, levando a um estado de imunossupressão, caracterizado pelo aumento de um tipo celular chamado de linfócito T regulador (Tregs)”, explicou Raphael Gomes Ferreira, da FMRP.

A pesquisa apresentada por Ferreira no simpósio busca entender os mecanismos moleculares associados ao aumento dessa célula em pacientes que sobrevivem à sepsia. Para isso, os pesquisadores induziram a doença em camundongos, tratando-os com antibióticos e simulando o que ocorre na clínica com humanos.

De acordo com Ferreira, já se sabia que a enzima indolamina 2,3-dioxigenase (IDO) está associada à redução da resposta do sistema imune em outros contextos. Essa enzima foi encontrada, recentemente, na placenta de mulheres grávidas – considerando que o feto é um corpo estranho para o organismo da mãe –, e pesquisadores descobriram que ela é importante para que o sistema imune o “tolere”, exercendo um papel imunossupressor.

Com base nessa informação e em outras evidências na literatura científica, os pesquisadores do CRID chegaram à hipótese de que a IDO estaria de alguma forma associada à expansão dessas células Tregs durante o desenvolvimento da imunossupressão nos camundongos.

Eles, então, quantificaram a expressão dessa enzima no baço de animais imunossuprimidos e constataram que há um aumento da IDO a partir do sétimo dia após a sepsia e que ela continuava expressa até o 15º dia.

Estratégia de prevenção

Os pesquisadores também observaram que há não apenas aumento da quantidade da enzima, mas também da sua atividade no 15º dia após a sepsia, e que ela está expressa em um tipo celular específico, as células dendríticas, que compõem o sistema imunológico e auxiliam na identificação de agentes agressores, como bactérias e vírus.

“Há evidências na literatura de que a IDO expressa nessas células consome seu metabólito, o triptofano, um aminoácido essencial, e gera um produto que é a quinurenina. Tanto o consumo do triptofano como a produção de quinurenina ativam vias nas células do sistema imune associadas ao aumento de linfócitos T reguladores. Demonstrado que há um aumento da IDO e da atividade dessa enzima na célula em que ela está expressa, a dendítrica, é possível supor que a inibição dessa enzima tenha como consequência direta a redução da quantidade de linfócito T regulador”, explicou.

Para testar a hipótese, os pesquisadores, após induzirem sepse no modelo animal e tratá-lo com antibiótico para que ele sobrevivesse e pudesse desenvolver o quadro de imunossupressão, passaram a tratar a condição com o inibidor da enzima, o 1-DL-metil-triptofano.

Após o tratamento, no 15º dia, os pesquisadores coletaram o baço do animal e avaliaram a frequência dos linfócitos T reguladores, demonstrando sua redução e comprovando a eficácia da abordagem.

Para assegurar que a inibição da enzima deixasse o animal menos imunossuprimido, foi introduzida no modelo a célula B16-F10, um tipo de célula de melanoma que expressa a enzima luciferase, a mesma encontrada nos vagalumes.

“Sabe-se da literatura que em um animal imunossuprimido a célula tumoral encontra menor resistência por parte do sistema imune, conseguindo crescer mais facilmente. Então, trabalhamos com um animal submetido a sepse e tratado com salina e outro com o mesmo quadro tratado com o inibidor da IDO”, contou o pesquisador.

No animal submetido a tratamento com salina, foram observadas muitas células T reguladoras, que suprimem o sistema imune – que, por sua vez, não consegue combater o tumor, levando a célula tumoral a crescer muito. Já no animal tratado com o inibidor foi verificada redução das células T reguladoras, fazendo com que o sistema imune trabalhasse com mais eficiência e combatesse o crescimento da célula tumoral, estando menos imunossuprimido.

Segundo Ferreira, a identificação da IDO como participante do processo de imunossupressão a torna um importante alvo farmacológico e estratégia de prevenção.

“Talvez tratar um paciente imunossuprimido com o inibidor dessa enzima seja uma abordagem interessante. É preciso agora entender o que leva ao aumento da IDO e identificar quais os mecanismos associados a ele no paciente imunossuprimido, o que possibilitaria que o indivíduo fosse tratado antes mesmo de desenvolver o quadro de imunossupressão.”

Ainda não existe no mercado um tratamento farmacológico para pacientes que entram em estado de imunossupressão após a sepsia, o que faz com que muitos acabem morrendo em decorrência de infecções nosocomiais, aquelas contraídas no ambiente hospitalar, ou mesmo infecções bacterianas simples ocorridas em casa e facilmente tratadas em pacientes que não estejam imunossuprimidos.

Espécie de salpa - um plâncton gelatinoso - descoberta durante a expedição Tara Oceans. Foto: Divulgação/Tara Oceans

Espécie de salpa - um plâncton gelatinoso - descoberta durante a expedição Tara Oceans. Foto: Divulgação/Tara Oceans

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